Nato a Columbus, Georgia, figlio di un insegnante e direttore di big band, da bambino prese lezioni di pianoforte e tromba, passando poi definitivamente al trombone all’età di 12 anni.
Il suo stile molto ritmico e preciso lo hanno reso noto come uno dei trombonisti funk di riferimento: insieme a Maceo Parker e Pee Wee Ellis era uno dei membri fondamentali della sezione fiati dei gruppi di James Brown, suonando in numerosi brani di successo come “Say it Loud – I’m Black and I’m Proud” e “Mother Popcorn” e anche come co-autore di “Hot Pants”.
Negli anni ’70 ebbe anche la funzione di band leader e direttore musicale del gruppo di James Brown “The J.B.’s”, componendo ed arrangiando in prima persona per il gruppo. Nel 2002 Wesley ha scritto una autobiografia intitolata Hit Me, Fred: Recollections of a Sideman, an autobiography about his life as a sideman. Nello stesso anno ha registrato un album dal titolo Cuda Wuda Shuda con un gruppo dal nome “Fred Wesley Band”.
Fra il 2004 ed il 2006 è stato anche professore aggiunto presso il Jazz Studies department della School of Music at the University of North Carolina at Greensboro.
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